精华热点 历经几个月的奋斗，我国战胜新冠病毒疫情胜利在望。但世界疫情方兴未艾，十分严重，给许多专家、医生和百姓带来恐慌。人们对新冠病毒议论纷纭：狡猾、凶残、杀人、变脸，行为诡秘，花样翻新。一会儿明火执仗，一会儿潜伏不动；一会儿猛如豺狼，一会儿静若处子；一会儿症状似波涛，一会儿症状如死水；患者康而不复，病情转阳；病人康而变色，脸成包公（图2）。感染力特强，令全世界近300万人感染。更有甚者，其他病毒见抗体如见猛兽，它见抗体如见朋友。
人们在和病毒较量的几千年中，相信抗体，相信疫苗：新冠病毒害怕抗体，害怕疫苗。然而，世界在发展，颠扑不破的真理出现了意外。一个小小的新冠病毒居然不怕抗体，抗体对它不怎么灵了，这是怎么回事？本文试图作个初步探讨。
新冠病毒实在太厉害太狡猾，担心它会与人长期潜伏者有之；担心一朝感染后患无穷者有之；担心它会是“打不死的程咬金”者亦有之。新冠病毒，难道尔‘前生’与人类‘结下’不共戴天的生死‘大仇’？‘今生今世’报仇雪恨来了。为揭开新冠病毒的隐私，本文试图作初步尝试。
总之，新冠病毒何处鬼怪？哪方妖孽？本文试图揭开它的伪装面纱，还它个真面目。
近期，出现了不少不显示新冠病毒症状，但具有感染他人的能力，称之谓无症状感染者。这是新冠病毒的一层隐蔽面纱，给疫情带来不少后患。
任何敌人在灭顶之灾到来前夕，都不会坐以待毙，必将作垂死挣扎。但是，新冠病毒是无细胞分子生物，它们没有神经系统，不会思考，不会像诸葛亮那样，羽扇纶巾，妙计天下。它们只能以自身的遗传特性，适应环境，这就是低等无细胞无神经生物的“合目的性”。
二月上旬，钻石公主号邮轮上，一香港患者造成466人感染，其中有111人为无症状病毒携带者。占被检人的9.1%，有症与无症之比为2.2/1。一人传播，致使4百多人感染，感染力之强，令人叹为观止。
所谓无症状感染者就是病毒学上的潜伏感染（Lantent infection）
什么是潜伏感染？
这里首先介绍病毒感染的三个术语。即原发感染（Primary infection）、潜伏期（Latent period）和潜伏感染（Latent infection）。病毒都有潜伏期, 病毒进入细胞，经过一个短暂的潜伏期，为复制子代病毒颗粒作好准备，开始原发感染。
潜伏期与潜伏感染显著不同。所有病毒感染都有潜伏期（表1）。是病毒表现临床症状、核酸复制转录，蛋白表达合成，子代病毒装配的准备阶段。子代病毒颗粒装配到一定数量，病毒已经武装到了‘牙齿’，如是病毒开始兴风作浪，表现出原发感染症状。
每种病毒都有潜伏期，潜伏期长短不一，与病毒本身的特性有关（表1）。但并不是每种病毒都有潜伏感染。
潜伏感染是指病毒在感染成功之后，由于人体免疫力的强大或由于病毒本身的遗传特性，还不能立即开始复制表达、合成装配，如是乎病毒伪装‘好人’，像特务一样‘潜伏’下来，与当地‘居民’为邻，相安无事的共同生活。‘特务’不改使命，它们时刻窥探时机，一有‘凤吹草动’，马上就会被激活增生，出现症状，潜伏感染就转化成了急性感染或原发感染。
单纯疱疹病毒（HSV）的潜伏期为5--8天。当病毒感染后，便潜伏于三叉神经节。此时，机体既无临床症状也无病毒排出。由于机体免疫力低下等原因，潜伏病毒被激活，沿感觉神经到达皮肤和粘膜，引起口唇疱疹（图5）。
病毒在潜伏期是否具有传染性，视病毒本身而定。例如，埃博拉病毒无传染性。脊髓灰质炎病毒可通过粪便传播。乙肝病毒（HBV）潜伏期为45-160天（图4），潜伏期有传染性。
图4，HBV潜伏期为45-160天, 有潜伏感染。潜伏期有传染性。左图，左起：20面体核衣壳，小S抗原，中S抗原，大S抗原，DNA，聚合酶，右图表示基因组结构，3个S抗原、C抗原和X蛋白的表达。
新冠病毒的潜伏期为7—14天，此时不出现症状，过了潜伏期才是原发感染。现在大量出现的无症状感染者，实质上就是新冠病毒的潜伏感染。新冠病毒由无潜伏感染发展到有潜伏感染，是病毒按照低等生物的“合目的性”原理，通过基因突变重组而获得的适应环境的一种特性。
艾滋病毒是典型的具有潜伏感染的病毒，其潜伏期为1—20年，平均7-10年才能发展到病毒原发感染。未发病的可长期甚至终身隐匿，成为艾滋病毒携带者。
处于潜伏感染的艾滋病患者，其血液、精液、阴道分泌物、乳汁、脏器中均含有艾滋病病毒，具有传染性。
艾滋病毒潜伏感染的储存地是脑脊液，病毒在其中的巧妙手段是：当细胞DNA复制时，它将自己的基因组整合到宿主细胞的基因组中，融为一体，长期潜伏。任何药物对它没有办法，只能听之任之。一当机会来临，病毒就会脱离细胞成为原发感染。这就是艾滋病毒在人体内长期存在的原因。可怕的是潜伏感染的艾滋病毒允许病毒传播（图5）。
如何改变病毒长期在体内存在的局面、杀死病毒呢？
此外，这些权威别无它途，只有耐心等待有效的药物疫苗，他们说，有疫苗就有生存，无疫苗只有死亡。他们过多的相信和依赖疫苗了。有关疫苗的问题，我在下面详叙。
（1），个人层面：和狡猾的病毒作斗争，先求人不如先求己，首先从个人做起。要锻炼身体，增加体质；要讲究卫生，厉行分食；要增加营养，提高免疫力；要勤洗手，外出或上班戴口罩等等，体内免疫力提高了，即使有潜伏感染的病毒，也不会‘复苏’而过渡成原发感染，也不会传染他人。它们只能老老实实蛰伏，一当它们蠢蠢欲动，就难逃免疫功能的天罗地网，消灭病毒。
我提出的这条措施不要认为是老生之谈，应该是行之有效的办法。举一个大家都明白的例子。
新中国成立之初，不少美蒋特务在国内潜伏下来，随时准备搞破坏。怎么办？我们党采取了两条措施，一是加快国家建设，使国家强大；二是教育人民，提高人民政治思想觉悟，防特反特（这就相当于增强个人体质和体内的免疫功能）。对特务进行严密监控，不许他们乱说乱动，一有风吹草动，老百姓就会检举揭发，政府就会迅速将他们消灭。此政策与我提的措施，情况有别，道理相同。
（2），国家层面：依靠国家的政策，统一部署，号召公司和财团，加快研发速度，缩短新药周期，尽快拿出有效药物，杀死病毒。
（3），学术层面：鼓励专家教授加快科研进程，尽快拿出有效的新型疫苗（请注意，这里说的是新型疫苗）
人体免疫细胞产生的抗体，也就是免疫球蛋白（Immunoglobulin Globulin）有4种A, D, G, M, 因此，这4种抗体就被命名为Ig-A, Ig-D, Ig-G, Ig-M, 其中重要的是Ig-G和IgM。统称为抗体（Antibady, 简称Ab）
世界上任何事物都有两面性，抗体也是一样，在与病毒搏斗的战斗中，抗体是上帝赐给我们的一柄锋利的倚天剑，现代科学证明，抗体也是一柄两面刀。适当的抗体可以中和病毒，杀死病毒；但抗体太多，反而不是一件好事，反而会起到帮助病毒复制的相反作用。下面三个医院的科学实验结果说明了这一点。
其一，2020年，复旦大学黄竞荷等于medRxiv 在线发表研究论文，对175例轻度症状康复患者的血浆作了检测。
研究发现，新冠病毒感染第10至15天，血中可以检测到特异性中和抗体，此后一直保留。
他们还发现，中年人（40至59岁）和老年人（60-85岁）的血浆中和抗体，显著高于年轻人（15-39岁）。这一事实打破了他们的传统观念，抗体总滴度越高，疾病反而越严重。
其二，深圳第三人民医院也在medRxiv平台发文。他们研究分析了173例新冠肺炎患者的血浆样本，得到了和复旦大学医院同样的结果。他们在感染后11天、12天和14天可以检测到病人抗体表达的比率，其中总抗体（Ab）为93.1% （161/173），IgM为82.7%（143/173）， IgG的概率则为 64.7%（112/173）。
标本中，非危重患者与危重患者比较，抗体滴度相差甚远，在感染后22—39天，重危患者抗体高出轻微患者4倍。
其三，武汉大学人民医院同样在medRxiv平台发文，他们总共有220名患者，研究IgG抗体、中性粒细胞与淋巴细胞的比值（NLR）对患者病情严重程度的预测以及预后的影响。 NLR代表先天性免疫，IgG代表后天获得性免疫。
研究发现，IgG抗体可以在发病后第4天被检测，滴度高峰在第4周。与低滴度的IgG抗体相比较，重危新冠肺炎常见于高滴度IgG抗体的人群 （51.8% VS.32.3%; p=0.008）。数据说明，IgG抗体的高水平表达使新冠肺炎病情加重。
研究者按照中性粒细胞与淋巴细胞的比值（NLR）以及IgG抗体水平，把患者分为四个组，hi代表高浓度，lo代表低浓度。即：
（1），细胞NLR高、 IgG浓度高组NLRhi/IgGhi
（2），细胞NLR高、 IgG浓度低组 NLRhi/IgGlo
（3），细胞NLR低、 IgG浓度高组NLRlo/IgGhi
（4），细胞NLR低、 IgG表达水平低组NLRlo/IgGlo
这四组病人中，重症患者的比例分别为72.3%, 48.5%, 33.3%, 和15.6%（p<0.0001）。也就是说，IgG水平和NLR比值双高（第一组），患者病情危重。NLR比值高，IgG比值低，重症患者的比率为48.5%，低于第一组，NLR比值低，IgG比值高，重症患者的比率为33.3%，而两种比值都低的第4组，重症患者最少，只有15.6%。
以上结果说明，新冠肺炎患者病情加重与先天免疫力高，表达的IgG水平高有关，抗体浓度越高，病情越重。
重症患者中，第一组和第二组患者，促炎症因子白细胞介素 IL-2、IL-6 和IL-10升高，而CD4+ T细胞（Cd4抗原蛋白的T淋巴细胞）数量下降，说明体内发生了炎症，机体免疫力受到了破坏。
进一步他们又分析了四个组的重症患者康复率，分别为双
高组58.8% (20/34), 第二组为68.8% (11/16), 第三80.0%(4/只有双低的第4组，其康复出院100%(12/12)，死亡的患者全部发生在NLRhi/IgGhi和NLRhi/IgGlo组。
综合这三个研究，我们可以发现，中老年人的抗体浓度高于年轻人，而中老年人容易发展成为重症，死亡率也更高。
所以，病毒感染，体内抗体浓度过高，不一定是好事，反而提示疾病更严重，死亡率更高。
总之，新冠病毒感染人体，由于病毒作为抗原刺激机体的免疫细胞，产生抗体。抗体可以杀死病毒，但抗体浓度过高，会使人体产生负作用，即病情反而加重，死亡率增加。
事实证明，机体的免疫反应和抗体都是一把双刃剑，一方面可以清除病毒，人体也有可能出现炎症因子或者细胞因子风暴，增加了病毒的复制机率，免疫系统攻击自身器官，导致多器官功能衰竭，病情加重，患者死亡。
四，病毒入侵免疫细胞的带头羊
下面我将介绍近期病毒学研究的第4个新成果，了解新冠病毒是如何以魔术般的措施，颠覆免疫学经典理论。
1，什么是依抗性增强效应（ADE效应）
新冠病毒的表面S蛋白可以与呼吸道上皮细胞表面的受体蛋白ACE2结合而感染，但却不能感染免疫细胞。
病毒作为抗原刺激免疫细胞产生抗体，抗体反过来，恩将仇报，杀死产生它的病毒。在病毒即将处于灭顶之灾时，在它刺激产生的抗体中，有一种叫ADE抗体（依抗性-抗体），这种抗体也可以和病毒结合，但对病毒无害。由于‘依抗性-抗体’可以识别巨噬细胞（即免疫细胞）表面的受体蛋白FcR，而顺手牵羊的把病毒一起带到了免疫细胞中，依抗性-抗体刺激细胞产生大量的炎症因子，免疫细胞失去了免疫功能，有利于病毒的增殖，这就是病毒的‘抗体依赖的感染增强作用’。
2，ADE效应的发现
这里，我首先介绍‘依抗性’（ADE效应）的发现者，香港大学李嘉诚医学院微生物学系终身教授、艾滋病研究所所长陈志伟。
早在2013年，他和他的团队就观察到了新冠病毒的依抗性（ADE效应）（图8）
SARS病毒和它的‘兄弟’新冠病毒与众不同， 它们具有一种潜在的所谓ADE效应，英文全称为antibody-dependent enhancement，中文翻译为‘抗体依赖的感染增强作用’。中文和英文名称都太长，为方便使用和记忆，我斗胆把这种病毒学新成就ADE效应称为‘依抗性’。这种效应首先是在2003年研究SARS病毒时观察到的。
陈志伟介绍说，2003年时，他在美国，香港大学提供了6个人的血样，其中3个人死于SARS，3个人是感染SARS后的康复者。他们发现，死亡3例血清中，中和抗体浓度很高，可是，在患者去世之前，抗体水平突然下降，说明免疫系统出了问题，因此他们怀疑：人为的过急免疫反应与导致患者致死亡有关。
陈志伟继续介绍，在2005年，他们用痘病毒载体表达完整的SARS病毒刺突蛋白，成功得到第一个SARS病毒S蛋白的基因工程疫苗，并在恒河猴身上做被动免疫保护性实验。然后用活的SARS病毒感染。发现，预先打疫苗的猴子身上的病毒，比打痘病毒载体的对照组少很多，说明基因工程疫苗诱导了很高的中和抗体，能控制病毒。
但是肺病理分析后，他们吃惊地发现，打疫苗猴子的肺部，病理变化严重；与之相反，没打疫苗的肺部病理损伤较轻。他们从猴子提取抗体IgG，并纯化，做抗体被动免疫实验，结果发现，不管高浓度还是低浓度，预先打抗体猴子的肺部损伤十分严重，抗体实验和疫苗实验取得了同样结果。
陈志伟团队2019年的动物实验进一步说明，严重的肺损伤，的确是抗体在起作用。也就是说，疫苗诱导的抗体反应可能会加重急性肺病理损伤。那么，抗体到底是如何起了坏作用的呢？
他们作了动物模型实验，先让金黄仓鼠感染新冠病毒，等仓鼠康复后，提取中和抗体血清，注射健康仓鼠，然后用新冠病毒攻击。结果发现，打了康复血清（抗体）以后，仓鼠体内的病毒量明显下降，说明中和抗体起了作用，但是，仓鼠的肺部损伤仍然很严重。
结果说明，新冠病毒可能有导致肺损伤的ADE抗体存在。如果新冠病人体内产生的ADE抗体水平相对比较低，而中和抗体又很强，病人的临床表现和治疗效果就比较好；但如果病人ADE抗体产生较多，就可能看到像仓鼠一样的肺部病理损伤。
3，ADE效应的实质
进一步研究发现，在完整的新冠病毒刺突蛋白诱导的抗体里面，有一些抗体可以使巨噬细胞的功能发生改变。
我们知道，在肺组织损伤时，有两类功能性的巨噬细胞，一类巨噬细胞能促进早期炎症，它们释放大量的细胞因子IL-6，IL-2等等，原本目的是为了杀死病毒，阻止病毒感染健康细胞。但是当这些细胞因子分泌释放太多，就会造成炎症和免疫抑制，此现象被称为细胞因子风暴（Cytokine Storm）。第二类是免疫修复性巨噬细胞，功能是清除体内死细胞。
陈志伟总结说，冠状病毒的ADE效应实质是：当新冠病毒结合了ADE抗体，病毒再进入到巨噬细胞里，使得本来应该起修复作用的细胞，变成了促进炎症的巨噬细胞，导致炎症加重，有利病毒复制增生，肺损伤也进一步加剧。实验证明的确这是疫苗诱导的抗体，介导了肺部病理的损伤，
有些病人进来时看起来病情很轻，过了一些天突然就变得非常严重。我们怀疑病症加重是否与产生了ADE抗体有关。当然这只是基于临床现象的研究假说，目前还没有结论。
4，关于ADE效应的总结
（1），新冠病毒进入人体，不仅会产生中和抗体（如IgG,IgM），反过来消灭它自己，也可能产生ADE抗体（即依抗性-抗体），它和中和抗体不同，不是用来消灭病毒，而是充当病毒进入免疫细胞的带头羊。
（2），如果新冠病人体内产生的ADE抗体水平相对比较低，而中和抗体又很高，病人的临床表现和治疗效果就比较好；但如果病人ADE抗体产生得比较多，效果则是肺部病理损伤严重，病情恶化。
（3），病毒与依抗性-抗体结合之后，不能杀灭它自己，但是这个抗体可以识别免疫细胞（巨噬细胞）表面的受体FcR，免疫细胞则将这些病毒—依抗性-抗体结合物吞入细胞体内，因而促进病毒进入了免疫细胞，接着发生了一系列不幸事件。
（4），病毒-ADE抗体进入免疫细胞，不仅没有起到修复免疫细胞功能的作用，反而诱发细胞出现炎症因子风暴，产生大量的炎症因子IL-2，IL-6，IL-10等等，出现炎症反应，免疫细胞功能下降，导致肺部严重损伤。
（5），此时，新冠病毒趁火打劫，在免疫细胞中，借助‘抗体依赖的增殖效应（即ADE效应）’大量增殖子代病毒颗粒，使病情加重，病人雪上加霜而死亡。
五、提倡避免ADE的化整为零策略
——关于亚单位基因工程疫苗
新冠病毒疫苗是许多人关心的治疗病毒的最有效药物，根据陈志伟的发现，新冠病毒是一种非常特殊的病毒，疫苗产生的抗体过多，由于ADE效应，过多的抗体对病毒的增殖反而有利，所以，要杀死新冠病毒，对疫苗的要求就更高了。
据新华社报道，截至3月26日，全球至少有52款候选新冠疫苗正处于临床前研究。到4月8日，全球共三款新冠病毒疫苗进入临床试验；陈志伟将这些候选疫苗概括为两大类。
第一类是新型疫苗，主要指核酸疫苗，分为RNA（核糖核酸）疫苗和DNA（脱氧核糖核酸）疫苗，这类疫苗是将编码新冠病毒表面抗原蛋白的RNA或DNA片段直接导入人体细胞内, 翻译成为抗原，抗原再诱导产生免疫反应，产生抗体而杀死病毒。
第二类是传统疫苗，包括灭活病毒疫苗、基因工程疫苗或亚单位疫苗等，多数在研新冠病毒疫苗都属于此类。
中国目前采用5条技术路线，基本覆盖了全球在研新冠病毒疫苗的主要类型。
据报道，我国现在已有几款疫苗进入临床试验，不知效果如何。按照陈志伟的新发现，新冠疫苗研发中潜在的重大障碍是ADE，那么，疫苗临床试验的结果令人担忧。
如果某种疫苗不仅能产生中和抗体，而是能有效的诱导产生ADE抗体，这样的疫苗是非常危险的，不仅可能没效果，反而有害处。
陈志伟建议，不管采用哪种方式制备疫苗，关键策略是要避免诱导ADE抗体，比如疫苗设计不用完整的刺突蛋白Spike基因，而只用S-基因的有效片段，制备亚单位疫苗，或许有克服ADE效应的可能。
六，借刀杀人侩子手
——关于新冠病毒的死亡率
几个月的疫情使我们认识到新冠病毒的感染力是很强的，特别是在欧洲，更为疯狂，全球感染人数已达2,3百万人，绝不是RO=3，我估计可能超过了5。
新冠病毒引起的死亡，如果按确诊人数和死亡人数统计，死亡率是比较高的。截至4月16日，全球感染199万5千981人，死亡人数达到13万1037人，死亡率达到6.6%，意大利的死亡率最高为8.5%，以下是美国4.7%，中国3.8%，西班牙5.4%，法国3.6%，韩国1.1%，奇怪的是德国死亡率最低，仅仅只有0.3%。
如此说来，新冠病毒就是不折不扣的最大刽子手了，的确如此，这又是新冠病毒的一层神秘面纱。
新冠病毒虽然穷凶极恶，感染率高，致死率也高，即使新冠病毒没有直接举起屠刀，而是采用它的锦囊妙计，借刀杀人，使得死亡率大大增高，狡猾的新冠病毒，真是防不胜防啊！
新冠病毒的易感人群是老年人，老年人大多有基础疾病，本来已经离黄泉不远。新冠病毒为了尽快致死老年人，采取两套战略，一是增加抗体，在老年人面对灭顶之灾时，又采取ADE抗体战术，增加病毒的繁殖，大量的老年人不死才怪！
对于身强体壮的中青年人，新冠病毒只需要采用一招ADE抗体战术，促进炎症反应，破坏他们的免疫能力，病毒在免疫细胞里也能大量增殖，所以，中青年人的病情急转直下，死得比老年人还快。
有专家说，直接死于新冠病毒感染的并不多，大多数可能死于其它原因。这是被新冠病毒的欺骗面纱，蒙蔽了眼睛，受了欺骗。新冠病毒不是直接举起屠刀的侩子手，也是判处杀人的组织者。
侨居德国的华侨王竟先生写了一篇文章，题目是‘新冠病毒死者死于什么？’，值得讨论。
德国汉堡大学法学研究所所长波舍尔教授，是一位尽职尽责的医生。为了研究死亡患者的死因，他坚持解剖了44位死者遗体。他发现，其中9位感染者并非死于病毒，而是死于他们自身的心脏病。其余35位死者，没有一位是纯粹的病毒死亡，都是自身多疾病+病毒共同致死的患者。因此，他得出结论，新冠病毒的致死率是很低的，绝大多数死者都是死于他们自身的多发疾病，新冠病毒的感染不是直接致死患者，中青年人不必对新冠病毒有恐惧情绪。
波舍尔教授的解剖实验结果是可信的，他为我上述观点提供了实验支持，但是，他的结论是错误的，特别是他要求中青年人放松对于新冠病毒的警惕，更是大错特错。
七、还尔真面目
我的文章写到这里该结束了。经过我的揭露，读者已然认清新冠病毒的伪装面纱，看清了它的真面目。不防让我稍作总结。
（1），揭开了新冠病毒无症状感染的假面具，还它以潜伏感染的真面目。
（2），揭开了新冠病毒阴阳不定的花招，还它以伺机而动的阴谋。
（3），揭开了新冠病毒不怕抗体的恶毒伎俩，还它以感染免疫细胞的奸计。
（4），揭开了新冠病毒利用ADE效应的欺骗行为，还它以大量增殖子代病毒的真像。
（5），揭穿了新冠病毒致死率不高的伪善，还它以借刀杀人的屠夫嘴脸
这就是新冠病毒真假两面性的丑恶嘴脸，我们绝不要被它的假象欺骗蒙蔽，它很可能在体内长期存在，可以随时感染他人。是否与人终身相伴，现在还不能肯定。反正我们要提高警惕，继续与新冠病毒作斗争。
（全文8779字）
—————The end—————
